客户文章 | IF:13.6 | J Clin Invest: 异位B淋巴细胞滤泡通过MIF-CD74/CXCR4和干扰素信号加重缺血性脑损伤

中文题目：异位B淋巴细胞滤泡通过巨噬细胞迁移抑制因子-CD74/CXCR4及干扰素信号通路加重缺血性脑损伤

期刊名：J Clin Invest  

发表时间：2026年3月  

IF：13.3  

作者单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院等  

鲲羽生物提供的产品：Mip-seq靶向空间组技术  

样本类型：小鼠脑组织（冷冻切片）

2026年3月，华中科技大学同济医学院附属同济医院王伟/田代实/秦川教授团队联合多家单位，在《J Clin Invest》发表题为《Ectopic B lymphocyte follicles exacerbate ischemic brain damage via MIF-CD74/CXCR4 and interferon signaling》的研究论文。研究综合运用缺血性卒中模型、免疫荧光、流式细胞术、联体共生、单细胞转录组测序、空间转录组、Mip-seq靶向空间组、条件性基因敲低及抗体阻断等技术，首次系统揭示了B淋巴细胞在缺血性卒中慢性期大量聚集于脑缺血灶，形成异位滤泡样/生发中心样结构，并通过MIF-CD74/CXCR4和IFN相关信号加重神经炎症与脑损伤。其中，研究团队利用鲲羽生物自主研发的Mip-seq靶向空间组技术，在小鼠缺血脑组织切片上原位验证了小胶质细胞与B淋巴细胞之间的MIF-CD74/CXCR4空间互作，为机制结论提供了关键空间证据。

一、研究背景

缺血性卒中是全球第二大致死和致残原因，神经炎症在其病理过程中起关键作用。卒中后免疫反应包括以小胶质细胞为主的先天免疫和以淋巴细胞为主的适应性免疫，两者相互影响。B淋巴细胞是适应性免疫和体液免疫的核心，也是连接先天与适应性免疫的桥梁。然而，B细胞在缺血性卒中中的时空动态、来源、功能及分子机制尚不清楚。尤其值得注意的是，卒中后期B细胞是否在脑内形成特殊结构、这些结构从何而来、是否加重脑损伤，以及小胶质细胞如何与B细胞互作，均缺乏系统研究。

二、研究内容

研究在小鼠大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型中发现，卒中后28–60天B细胞在缺血灶大量聚集，形成以IgM⁺IgD⁺成熟B细胞为主的异位滤泡样结构，含Ki67⁺增殖细胞和GL7⁺生发中心样细胞，其数量与脱髓鞘损伤程度正相关。利用10x Visium HD空间转录组证实，这些聚集B细胞表达成熟B细胞标志物（Igm、Igd）及增殖/生发中心标志物（Bcl6、Mki67），周围环绕着 T 细胞和树突状细胞，提示其形成类似生发中心的异位滤泡结构。联体共生实验表明，这些B细胞主要来自原位增殖而非外周浸润。CD20单抗耗竭B细胞后，神经功能改善，梗死和脱髓鞘面积减少，小胶质细胞活化降低，T细胞浸润减少，说明B细胞加重卒中慢性期脑损伤。

单细胞测序显示，MCAO后7天B细胞亚簇2高表达Cd74/Cxcr4，可能早期浸润 B 细胞；28天时促炎、增殖相关亚簇占主导，其中簇3高表达IFN相关基因。CellChat预测小胶质细胞通过MIF-CD74/CXCR4通路介导与 B 细胞的相互作用。为在组织原位验证该通路的细胞来源与空间互作，研究采用鲲羽生物Mip-seq靶向空间组技术，在小鼠缺血脑切片上对B细胞标志物（Cd19、Ighd、Ighm）、小胶质细胞标志物（P2ry12、Tmem119）及通路分子（Mif、Cd74、Cxcr4）进行了多基因共检测。结果显示，MIF表达与小胶质细胞标志物P2ry12、Tmem119高度相关，B细胞表达其受体Cd74和Cxcr4，且MIF阳性小胶质细胞与B细胞在缺血灶内空间邻近，为小胶质细胞分泌MIF，通过CD74/CXCR4信号招募B细胞提供了直接的空间证据。

上述空间互作在功能层面得到进一步验证：小胶质细胞特异性Mif敲低可减少B细胞浸润并减轻缺血损伤；沉默B细胞Cd74则可逆转微胶质过表达Mif引起的B细胞浸润增加，提示MIF-CD74/CXCR4通路对B细胞募集具有因果作用。进一步解析下游机制发现，B细胞簇3高表达IFN相关分子，沉默Ifit1/Ifih1降低其糖酵解和氧化磷酸化；IFNAR单抗阻断可减轻B细胞诱导的微胶质促炎表型，脑室内注射IFNAR单抗可减轻缺血损伤和神经炎症。人PBMC单细胞测序也显示，卒中患者IFN相关B细胞亚簇比例更高，支持该机制在临床中的相关性。

三、研究总结

本研究基于MCAO小鼠模型，发现卒中后B细胞于缺血灶原位增殖形成异位滤泡样结构，介导慢性脑损伤； 10x Visium HD空间转录组验证其分子特征，聚集的 B 细胞表达成熟 B 细胞与生发中心相关标志物，病灶周围可见 T 细胞及树突状细胞；CD20耗竭B细胞可改善神经功能、减轻缺血与脱髓鞘损伤。机制上，利用Mip-seq靶向空间组同时解析配体MIF与受体CD74/CXCR4的细胞来源及空间关系，证实MIF与小胶质细胞标志物共表达、B细胞表达Cd74/Cxcr4且两者空间邻近，将单细胞测序预测的配体–受体互作落实到组织原位，为MIF-CD74/CXCR4介导的B细胞招募机制提供直接空间证据。功能实验显示，抑制 MIF‑CD74/CXCR4 或 IFN‑IFNAR 通路均可减轻损伤，B 细胞依靠 IFN 信号放大小胶质细胞介导的神经炎症；人PBMC测序同样支持 IFN 相关 B 亚群参与卒中病理。研究整体构建了“小胶质细胞招募—B细胞原位增殖—IFN信号介导脑损伤”的致病链条，靶向CD20、MIF-CD74/CXCR4或IFNAR均可减轻缺血损伤，为缺血性卒中治疗提供新靶点。

鲲羽生物自主研发的空间多组学技术（MiP-seq）技术不仅可运用于单细胞精度空间组学图谱构建，同时可实现多层次生物分子（DNA/RNA/Protein）空间分布的验证。其具有灵敏度高、特异性强、可多重检测以及靶标灵活定制、兼容多种物种组织类型等技术特色，为神经生物学、发育生物学、肿瘤研究等领域研究提供更加灵活、多用的工具。

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https://www.jci.org/articles/view/196905